Eine gewaltige Explosion erschüttert den Kreml: Ein verheerender Bombenanschlag, der den Frieden zwischen den Weltmächten und damit der gesamten zivilisierten Welt gefährden kann. Für Geheimagent Ethan Hunt (Tom Cruise) bedeutet dieser katastrophale Zwischenfall die bislang brisanteste Mission seiner Karriere. Denn der Kopf der "Impossible Missions Force" wird mit seinem gesamten Team für den brutalen Terrorakt verantwortlich gemacht. Der US-Präsident aktiviert daraufhin das "Phantom Protokoll", das den IMF fortan verleugnet. Sollte es Hunt und seinem Team rund um Jane Carter (Paula Patton), Benji Dunn (Simon Pegg) und dem undurchsichtigen Brandt (Jeremy Renner) nicht gelingen, die Drahtzieher zu fassen, werden sie für das Attentat verantwortlich gemacht und weltweit als Terroristen gebrandmarkt und gejagt werden. Ohne Unterschlupf, Rückendeckung oder Verbündete führt ihr Weg sie von Prag über Moskau nach Vancouver und Dubai, um dem geheimnisvollen Mann (Michael Nyqvist) auf die Spur zu kommen, der im Hintergrund die Fäden zieht. Doch eines ist klar: eine Mission: Impossible gibt es für sie nicht...